L'Institut d'Investigació Sanitària INCLIVA- Hospital Clínic Universitari de València ha explorat en un estudi l'impacte de la microbiota, o flora intestinal, en el pronòstic dels pacients amb limfoma receptors de teràpia CAR-T, un tractament contra el càncer en el qual es modifiquen genèticament cèl·lules del propi pacient perquè reconeguen i destruïsquen cèl·lules tumorals específiques.

L'estudi ha sigut liderat pel Servici d'Hematologia de l'Hospital Clínic i els grups d'investigació en Trasplantament Hematopoètic i en Microbiologia Molecular i Patogènesi Microbiana d'INCLIVA, amb la intervenció de les Unitats de Medicina de Precisió i de Bioinformàtica d'INCLIVA i de la Universitat de València en l'anàlisi estadística i machine learning.

“En l'actualitat es coneix bé la interacció entre la flora intestinal i les cèl·lules del sistema immune i existix evidència científica ferma que relaciona la presència d'alguns bacteris amb una major resposta a fàrmacs antineoplàsics. No obstant això, no totes les espècies bacterianes del tub digestiu exercixen un paper beneficiós. Algunes, per exemple, es relacionen amb malalties inflamatòries intestinals o amb fracàs del tractament antitumoral. No existix pràcticament informació sobre la influència de la microbiota en la teràpia CAR-T. Per esta raó, en este estudi ens hem centrat en investigar quins bacteris influïxen en la resposta o la toxicitat del tractament, per tractar-se d'una qüestió crucial per a poder millorar el pronòstic dels pacients. Si s'identificara, per exemple, una espècie beneficiosa, podria afegir-se com a probiòtic al tractament”, afirma el doctor Rafael Hernani, del Grup d'Investigació en Trasplantament Hematopoètic d'INCLIVA i el Servici d'Hematologia de l'Hospital Clínic de València i investigador principal de l'estudi.

Sobre la teràpia CAR-T

La teràpia CAR-T (chimeric antigen receptor T, per les seues sigles en anglés) oferix uns resultats que milloren notablement l'eficàcia del tractament del càncer clàssic i prolonguen la supervivència en estos pacients. La cèl·lula CAR-T és un limfòcit (un tipus de glòbul blanc del sistema immunitari que reconeix i combat infeccions i cèl·lules cancerígenes) modificat genèticament per a reconéixer, de manera específica, una proteïna de membrana (antigen) de la cèl·lula cancerosa.

Per a fabricar el CAR-T el pacient ha de sotmetre's a un procés d'afèresi, una màquina similar a la de diàlisi, que filtra part de la sang. Una vegada que s'han arreplegat els limfòcits, s'envien al laboratori per a la seua modificació genètica. Per a això, mitjançant un virus, s'inserix en l'ADN del limfòcit la informació que permetrà expressar en la seua membrana un receptor que reconega, de manera específica i precisa, a un antigen determinat de la cèl·lula tumoral. Una vegada realitzada la modificació genètica, s'afig als limfòcits una sèrie de substàncies que permeten la seua multiplicació. En el moment en el qual hi ha un nombre suficient de limfòcits, es congelen i es retornen a l'hospital, moment en el qual poden infondre's al pacient, en un procés similar al d'una transfusió de sang, requerint només una administració.

El pacient sol romandre ingressat de 10 a 14 dies. Durant este període és esperable que els limfòcits CAR-T, en reconéixer les cèl·lules tumorals, es multipliquen i les ataquen. A conseqüència d'esta lluita entre el limfòcit i la cèl·lula cancerosa es poden alliberar la sang una sèrie de substàncies, conegudes com a citocines, que són responsables de dos de les complicacions més característiques de la teràpia CAR-T: la síndrome d'alliberament de citocines i la neurotoxicidad. És probable desenrotllar alguna d'estes complicacions, podent variar des d'una simple febra o cefalea, fins a la presència de convulsions o la necessitat de l'ús de fàrmacs per a pujar la tensió arterial. Passades estes primeres setmanes, la probabilitat de desenrotllar estes complicacions és ja molt baixa, per la qual cosa el pacient pot anar-se d'alta.

Un complex estudi per a analitzar la microbiota

En este estudi s'han arreplegat mostres fecals de 30 pacients de l'Hospital Clínic de València i de convivents sans amb uns kits especials que mantenen la microbiota sense alteracions fins que es congela. S'ha extret l'ADN bacterià i s'ha realitzat una anàlisi usant shotgun metagenomics sequencing, que permet identificar detalladament cada espècie bacteriana de la mostra. A més, en col·laboració amb Carlos Hernani Morales, investigador de la Universitat de València, s'han dut a terme estudis de machine learning, que permeten crear models de resposta analitzant la presència o no d'unes poques espècies bacterianes.

European Journal of Haematology