Richardo Stone. Science

Durante décadas, los libros de texto de biología han consagrado una regla sencilla: el ADN se crea copiando una plantilla. Después de que una enzima descomprime una doble hélice de ADN en cadenas separadas, otra llamada polimerasa construye una secuencia complementaria, base por base, para cada hebra. Presto: dos copias del ADN original. Pero nuevas investigaciones sobre cómo las bacterias se defienden de los virus muestran ahora que esta regla de síntesis no es absoluta. Hoy en Science, un equipo de la Universidad de Stanford describe una enzima bacteriana que sintetiza ADN sin plantilla de ácido nucleico, utilizando su propia estructura como guía.

"La investigación es revolucionaria", dice Philip Kranzusch, bioquímico de la Facultad de Medicina de Harvard que estudia las defensas bacterianas. "¡Muy guay!" añade Adi Millman, bióloga computacional del Instituto Tecnológico de Massachusetts. El uso de una proteína como plantilla para la síntesis de ADN, dice, "es un cambio conceptual significativo respecto al dogma central clásico", en el que la información fluye en una dirección desde ácidos nucleicos como el ADN hacia la proteína. Los científicos esperan que esta novedosa forma de síntesis de ADN pueda adaptarse como herramienta para la investigación biológica básica, de forma similar a como el potente editor genómico CRISPR fue desarrollado a partir de otro sistema de defensa bacteriano.

En la replicación canónica del ADN, las reglas del apareamiento de bases son fundamentales: las polimerasas ensamblan su cadena complementaria de ADN emparejando adenina con timina y guanina con citosina en la plantilla. La replicación también puede proceder con ARN como plantilla, gracias a polimerasas llamadas transcriptasas inversas que utilizan ese ácido nucleico para guiar la fabricación del ADN monocatenario.

El nuevo hallazgo se centra en DRT3, un sistema de defensa que protege a las bacterias de los virus, conocidos como fagos, que las infectan. Los investigadores descubrieron que DRT3 evita la lógica del emparejamiento de bases. Se basa en dos transcriptasas inversas: una convencional que construye ADN monocatenario a partir de una plantilla de ARN, y una segunda, inusual, que ensambla su complemento a partir de su propia plantilla incorporada. Esta enzima inusual, llamada Drt3b, tiene aminoácidos en su sitio activo que imitan una cadena de ARN molde.

"La proteína en sí sirve como modelo para la secuencia de ADN", afirma el bioquímico de Stanford Alex Gao, autor principal del estudio. "Ha sido toda una sorpresa", dice. "Esta es una forma fundamentalmente nueva en que la vida produce ADN."

La DRT3 parece estar muy extendida entre las bacterias, lo que sugiere que no es una curiosidad bioquímica. Sin embargo, cómo frustra a los fagos sigue siendo un misterio.

Una posibilidad, dice Gao, es que las hélices de ADN producidas por este método único de replicación actúen como esponjas moleculares que se adhieren a los componentes del fago, dificultando directamente el fago o permitiendo que otros elementos inmunes bacterianos reconozcan la infección. Si esa idea se sostiene, dice Kranzusch, DRT3 complementaría los recientes descubrimientos de proteínas similares a la polimerasa en otros sistemas de defensa bacteriana que producen polímeros de ácidos nucleicos para detectar e inhibir la infección por fagos.

DRT3 también representa otro papel que desestabiliza la mente para las transcriptasas inversas, asociadas durante mucho tiempo con retrovirus como el VIH, que utiliza una para sintetizar una copia de ADN de su genoma de ARN y deslizarse en los cromosomas de una célula. En los últimos años, se ha demostrado que estas enzimas son actores clave en algunos sistemas de defensa bacteriana CRISPR y en la generación de genes bacterianos completamente nuevos. Los RT ahora se aprecian como "andamios altamente adaptables que han sido repetidamente cooptados" para funciones más allá de la replicación del ADN, dice Gao.

Al igual que CRISPR, DRT3 podría tener aplicaciones prácticas. "DRT3 representa una máquina molecular 'todo en uno' para la síntesis de ADN específica por secuencia, algo poco común en la naturaleza", dice Gao. Drt3b produce una secuencia específica de ADN. Si los científicos pudieran averiguar cómo ingeniarla para producir otras secuencias, dice, podrían crear cadenas de ADN personalizadas, por ejemplo para crear biomateriales avanzados como hidrogeles de ADN.

De forma más amplia, el descubrimiento subraya cuánto permanece oculto en la biología microbiana. La DRT3, dice Gao, debe verse como "un catalizador para reexaminar la materia oscura del mundo microbiano." Y con numerosos sistemas de defensa bacteriana aún sin caracterizar, añade Aude Bernheim, microbióloga del Instituto Pasteur, "es fantástico imaginar que muchos de estos codifican funciones bioquímicas exóticas como la que se ha descubierto aquí."